Hogyan lesz valaki rákkutató?
Már fiatalon nagyon érdekeltek a sejtek és a sejtek biológiája. Aztán később, orvosként is azt gondoltam, hogy a daganatos betegségekben az történik, hogy a sejtek megkergülnek, és ahhoz, hogy megfejtsük ennek a betegségnek a lényegét, ahhoz meg kell fejtenünk, hogyan működik a sejt, ami az életnek az alapegysége. A rákkutatásban pedig az a nagy kihívás, hogy amikor lemegyünk a sejtekig, sőt, a sejtek szintje alá, a molekuláris szintre, akkor olyan dolgot próbálunk vizsgálni, amit nem látunk, csak közvetetten, a nyomait látjuk, és következtetni kell.
Ez a játék nagyon érdekelt, hogy hogyan tudunk megérteni valamit, amit nem látunk, és azt meg tudjuk-e szerelni.
Ráadásul itt olyan betegséggel szembesülünk, amiről biztosan tudjuk, hogy magától nem gyógyul meg - ilyenkor nagyon konkrét az orvos szerepe, és biztos, hogy szükség van rá.
Kutatóként viszont jellemzően nem találkozik személyesen betegekkel.
Ez nekem is erős dilemmám volt, de épp azért is szeretem ezt a területet, mert a gyógyíthatatlannak tartott betegségek az a területe az orvostudománynak, ahol a klinikai gyakorlat és a kutatás a legközelebb van egymáshoz. Azért ezt a területet választottam, mert világéletemben nagyon érdekelt a kutatás, ugyanakkor nagyon szeretek betegekkel találkozni, és itt tudom ezt megvalósítani, hogy mindkettő benne legyen az életemben, hisz a mi munkánkban minden egyes betegnél az a kihívás, hogy el tudunk-e menni a tudomány határáig. Egyébként ezért is nagyon fontos, hogy minél többen vegyenek részt klinikai vizsgálatokban: az, hogy egy daganatos betegség mennyire gyógyítható, az elmúlt öt év statisztikáján alapszik - hiszen tíz éve kevésbé volt gyógyítható, mint öt éve, öt éve kevésbé volt gyógyítható, mint ma, mert időközben kijöttek új gyógyszerek.
Viszont, ha részt veszünk klinikai vizsgálatokban, akkor azokhoz a gyógyszerekhez férünk hozzá, amelyek öt év múlva lesznek forgalomban. Tehát szinte előre megyünk az időben, és a jövő gyógyszereivel, tudományos háttérrel, biztonságos körülmények között gyógyulhatunk, csodavárás és kétes eredetű csodaszerek helyett.
Főleg ma, a molekuláris szinten célzott gyógyszerek korában, amikor ezeket a szereket az adott daganatos betegséget okozó gén hibája ellen fejlesztjük, és eleve olyan betegeken próbáljuk ki először, akiknek éppen az a génje hibás, így ma már a klinikai vizsgálatok is sikeresebbek, mint régen. Ráadásul Magyarországon nagyon sok ilyen vizsgálat van.
Tehát a rák egy genetikai alapú betegség: az adott beteg egy bizonyos génje hibás, születetten vagy szerzetten, és ez a hiba okozza a daganatot. Ez azt is jelenti, hogy ha létezik egy gyógyszer, ami az adott génhibát javítja, akkor az már egy meglévő daganatot is visszafordíthat?
Igen, mert gyakorlatilag kikapcsoljuk a beszorult kapcsolót. A gén kódolja az információt egy-egy fehérje legyártásához, és vannak olyan gének, amik olyan fehérjéket termelnek, melyek a sejtek osztódásának a szabályozásában vesznek részt. Jelenleg úgy tudjuk, hogy van huszonötezer génünk, és ebből hatszáz olyan, ami ebben a folyamatban részt vesz: információt gyűjt a környezetéből, a többi sejttől, hogy kell-e osztódnia vagy sem, és utána ezt az információt eljuttatja a sejtmagig, ahonnan elindul az osztódás. Ezek a fehérjék információs láncokat alkotnak, és ha bármelyik eleme ennek a láncnak meghibásodik, és egy fals jelet ad, akkor olyan jel éri el a sejtmagot, hogy osztódnia kell akkor is, ha kívülről nincs is ilyen információ.
Így jön létre a daganat.
Így. A daganatokat azoknak a géneknek a hibái okozzák, amelyek részt vesznek ezekben a jelátviteli kommunikációs utakban. Ma már azt is tudjuk, hogy ebben a
hatszáz génben hatmillió-féle mutáció jöhet létre, ami nagy szám ugyan, de véges, ami jó hír: véges számú emberi gén van, véges számú daganatot okozó gén, és véges számú mutáció - tehát a kutatóknak mégiscsak van arra reménye, hogy elérjenek mérföldkövekhez.
Megismertük az emberi genomot, aztán megismertük a rákgenomot, a februári Nature-ben megint több olyan cikk jelent meg, amelyek megerősítik, hogy a rák egy genetikai alapú betegség, és kilencvenöt százalékban azt is meg tudjuk mondani, melyik gén hibája okozza. Sőt, már azt is tudjuk, hogy egy daganatos betegben átlagosan három-négy gén hibája van jelen egyszerre. Ez egy óriási kihívás, de vannak olyan génhibák, amik gyakoribbak, mint a többi, ezért ezekre ma már van célzott gyógyszerünk, így viszonylag sok betegnek tudunk már most is segíteni. Folyamatos harc, hogy levadásszuk az összes mutációt. Versenyfutás a betegséggel. De az jó hír, hogy ennek a feltételei adottak.
Optimistának tűnik.
Az is vagyok, többek között azért, mert látom azt a rohamos fejlődést, ami a rákkutatásban zajlik, és abban bízom, hogy még jobban fel tudom gyorsítani ezt a kutatást, hogy minél hamarabb elérjem azt a célt, amit 1995-ben kitűztem: minden beteg kapjon a daganatára egy olyan kezelést, ami a kiindulási okot szünteti meg. Itt még nem tartunk ugyan, de jó úton járunk. Ahhoz, hogy a jelenlegi állapotba eljussunk, az első feltétel az volt, hogy ki tudjuk mutatni ezeket a génhibákat. A következő lépés az volt, hogy legyenek gyógyszerek, ez ügyben óriási fejlődés történt az elmúlt tíz évben, több mint száz célzott gyógyszert fejlesztettek ki, ami tízszeres növekedés a korábbi évtizedekhez képest. Jelenleg százhuszonöt ilyen gyógyszerünk van, de gyakorlatilag havonta jön ki egy új, és még másik ezer tart a klinikai vizsgálatnál. A következő szintű probléma az volt, hogy miként lehet egyszerre sok gént vizsgálni, aztán két évvel ezelőtt jöttünk rá arra, hogy most már olyan sok génre van sokféle gyógyszer, hogy egyre nehezebb eldönteni, melyiket javasoljuk az adott betegnek. További probléma, hogy a több millió mutáció többségéről még nem tudjuk, mi a klinikai jelentősége, mert a sejtekben az osztódás során rengeteg véletlenszerű hiba történik, de ezek közül csak néhány olyan akad, ami a daganat kialakulásért felel, és nekünk ezeket kell tudni megtalálni a rengeteg génhiba közül.
Elég nagy falat.
Nyilván érezni, hogy a megoldás mi lehet: a mesterséges intelligencia, mert ez egy olyan komplexitású informatikai probléma, ami az emberi agynak ugyan probléma, de a számítógépnek nem biztos, hiszen ezek kezelhető számok, véges számok kombinációi. Ezért öt évvel ezelőtt elkezdtünk fejleszteni egy orvosi szoftvert, amiben egy korábbi évek során kidolgozott módszert programoztunk le. Ez segít visszakövetkeztetni, hogy melyik gén melyik mutációja felelős a daganatért, és a gyógyszerek célpontjai milyen kapcsolatban vannak ezzel a génekkel. Jelenleg nem gépi tanulásról beszélünk, hanem szabályalapú rendszerről, amelybe mi programozzuk bele a szabályokat. Most huszonhatezer ilyen szabály van, aminek a segítségével több mint ezerötszáz hatóanyagot tudunk sorrendbe rakni négyszáz daganattípusban.
Nekünk ezt a rendszert felépíteni öt évbe tellett, de most tizenöt ezredmásodperc végigszámolni betegenként, így ezt az elképesztő mennyiségű tudást fel tudjuk használni a betegek személyre szabott kezelésének a kiválasztásához.
Azért az orvosokat nem váltja ki a szoftver, gondolom.
Persze, hogy nem. Ahhoz, hogy egy ilyen elemzést a mindennapi gyakorlatban is lehessen használni, szükség van egy olyan szakértői testületre az onkológus mellett, amelyben jelen van molekuláris biológus és genetikus, és ők közösen fordítják le az eredményeket egy klinikai javaslattá arról, hogy milyen terápiás lehetőségek vannak. Az orvosnak nagyon komoly feladata van ugyanúgy, hiszen továbbra is rengeteg szempontot kell figyelembe vennie, amikor kiválasztja a kezelést: a klinikai képet, a társbetegségeket, a mellékhatásokat és rengeteg más szempontot. A szoftver "csak" azt a problémát hidalja át, hogy nagyon sok gyógyszer van, és nagyon sok mutáció. De maga a kezelés ugyanúgy onkológiai centrumokban zajlik onkológusokkal, ehhez egy döntéstámogatást ad a mi szakértői testületünk, amiben én mint molekuláris farmakológus veszek részt, hogy a molekuláris információkat be tudják építeni a stratégiába. Most huszonhat onkológiai centrummal vagyunk kapcsolatban az országban, és egyre több külföldivel is, köszönhetően a díjaknak és elismeréseknek, amiket nyertünk a közelmúltban. Most a koronavírus-helyzet miatt fontos kiemelni azt is, hogy az informatikai rendszerünkbe online is lehet regisztrálni, és online videó- vagy telefonos konzultációt is lehet kérni, illetve, mivel maguk a molekuláris diagnosztikai vizsgálatok a legtöbb esetben a már korábban levett, a patológiai osztályokon őrzött biopsziás mintákon történnek, ezért nem szükséges a személyes megjelenés.
Jellemzően önökkel a betegek vagy a kezelőorvosok veszik fel a kapcsolatot?
A kezelőorvosok kezét megköti az, hogy az Oncompass Medicine még nem tételesen finanszírozott, és amíg ez így van, addig ők nem tudják könnyen ajánlani. Ezért jellemző az, hogy a betegek megtalálnak minket, és mi felvesszük a kapcsolatot a kezelőorvosokkal, akik általában örülnek neki. Folyamatosan dolgozunk azon, hogy finanszírozottá váljon a szolgáltatásunk, a NEAK-kal egyeztetünk erről, de most még a legtöbb esetben a betegnek fizetnie kell a szolgáltatásért, ami nem szerencsés. Én kutatóorvosként azt gondolom, hogy a tudomány eredményeihez a betegeknek joguk van hozzáférni már ma - finanszírozástól függetlenül.
Erről sok szó esik az SMA kapcsán is.
Nekem mint kutatóorvosnak a társadalom a megrendelőm, és a társadalomnak kell eldöntenie, hogy akarunk-e célzott gyógyszereket, hogy ez mennyire fontos, erről lehet egy transzparens vitát folytatni. Mi azt látjuk - és erre vannak elemzéseink is - hogyha
személyre szabottá tesszük a kezelést, még csökkentjük is a költségeket, hiszen előre jelezzük nagyon drága gyógyszerek hatástalanságát. Vagy ha mégis nőnek a költségek, akkor ez a növekedés arányos a megnyert élettel, mert bár furcsa ezt így számolni, de valójában így számolják mindenhol a világon: egy gyógyszer az árához képest mennyi megnyert emberéletévet "vásárol".
Mi megpróbálunk abban segíteni, hogy minél inkább lecsökkentsük a gyógyszerek fejlesztési költségeit is, mert most azért is ilyen drágák a gyógyszerek, mert sokba kerül a fejlesztés. De azáltal, hogy előre tudjuk jelezni, mely betegeknél hatásos egy adott gyógyszer, kisebb betegcsoporton kell a klinikai vizsgálatokat lefolytatni, rövidebb idő alatt, ami a gyár rizikóját, ezáltal a költségeit is csökkenti, így a gyógyszer is olcsóbb lehet. Személyes célom, hogy demokratizáljuk a hozzáférést a személyre szabott precíziós onkológiához az egész világon.
Mi a felső határa az ilyen molekuláris-genetikai alapú célzott kezeléseknek? Meggyógyulhat-e, mondjuk, egy végstádiumos beteg, ha van gyógyszer az ő génhibájára, és meg is kaphatja azt?
Azt látni kell, hogy ha a beteg rossz állapotban van, életfontosságú szervei károsodtak, akkor hiába gyógyítjuk a daganatot, mert a beteget nem tudjuk megmenteni. Vannak ugyanakkor bizonyos ritka esetek, amikor egy nagyon rossz állapotú beteg is tud jól reagálni egyes célzott gyógyszerre - ezt Lázár-effektusnak hívják -, mert ezeknek gyorsabb a hatásuk, mint a kemoterápiás szereknek, és nincs annyi mellékhatásuk. De inkább az lenne a cél, hogy a betegek bekerüljenek a precíziós onkológiai programba sokkal korábban, lehetőleg már a diagnózistól kezdve, hiszen akkor minden egyes terápiás döntéskor fel lehet használni a molekuláris információt, így az előnyök összeadódnak. Amikor egy beteg rossz állapotban van, jelentősen beszűkülnek a lehetőségeink: a segítséghez az is szükséges, hogy a betegnek olyan génhibája legyen, amihez van már forgalomban lévő célzott és gyors hatású gyógyszer, mert ilyenkor a klinikai vizsgálat már nyilván nem jöhet szóba.
Beszéltünk arról még az interjú előtt, hogy a daganatos betegségek lassan átveszik a vezető halálokok listáján az első helyet, és a statisztikák ismerete nélkül is érezzük, nagyon sokan rákbetegek, és nagyon nagy számban halnak bele a betegségbe. Mi az első számú ok, ami visszaveti annak lehetőségét, hogy a rákot meg lehessen gyógyítani?
Elsősorban az, hogy még mindig nagyon későn kerülnek orvoshoz az emberek, és azután nagyon későn kezdődik el a terápia is. Nagyon fontos, hogy bármilyen tünetünk van, először a daganatokat zárjuk ki minél gyorsabban. Azt a gondolkodásunkat kell megváltoztatni, hogy mivel azt gondoljuk, ez a legrosszabb diagnózis, ennek kiderítését halogatjuk, holott pont ettől válik veszélyessé. Nemcsak úgy, az információ kedvéért kell megtudnunk, hogy daganatos betegségünk van, hanem azért, hogy utána meggyógyuljunk. De
senki nem akarja megtudni, hogy halálos betegsége van, és egyes esetekben pont ezért válik azzá.
Itt egy nagyon fontos szemléletváltásra lenne szükség. Hogyha például valakinek véres a széklete, annak ugyan lehet egy csomó banális oka, de először akkor is a vastagbélrákot zárjuk ki, és utána ráérünk az összes többivel foglalkozni. Ez a szemlélet nagyon fontos, hogy húzzuk ki a listáról gyorsan, mert amikor már tüneteket okoz egy daganat, onnantól kezdve már nagyon gyors. Ezért dolgoznak világszerte azon, hogy minél koraibb stádiumban ki lehessen mutatni akár a vérből is, akár genetikai mutációkból.
Megelőzésről lehet érdemben beszélni a rák genetikája kapcsán?
Olyan értelemben mindenképpen, hogy vannak olyan veleszületett génhibák, amik fokozzák a hajlamunkat a daganatos betegségekre, ezt is ki lehet mutatni, ennek az a haszna, hogy személyre szabott védekezési programot tudunk javasolni: más életkorban kell elmenni másféle szűrővizsgálatokra, ha valaki hajlamosabb. Azaz ezt sem azért fontos megvizsgálni, hogy megtudjuk, mi lesz a végzetünk, hanem hogy elkerüljük ezt a végzetet. Ezek a génhibák leggyakrabban olyan géneket érintenek, amelyeknek az lenne a feladatuk, hogy kijavítsák az életünk során keletkező génhibákat, amik a rákot okozzák. A daganatokat kilencven százalékban szerzett génhibák okozzák, amiket az életünk során halmozunk fel, és az, hogy milyen eséllyel jön ilyen létre, egyrészt a veleszületett javítóenzim hibáktól függ, másrészt az életmódunktól. Erről viták folynak: egyesek szerint ötven, mások szerint hetven százalék múlik az életmódon. Illetve valamennyi daganat véletlenül is kialakulhat: statisztikailag kiszámítható, hogy ha a sejtjeink minden osztódás során lemásolják mind a hárommilliárd nukleotidból álló DNS-szekvenciát, akkor előbb-utóbb hibázni fognak. Ezt fontos tudni, éspedig azért, mert ha valaki nagyon egészségesen él, akkor is el kell mennie a szűrővizsgálatokra. És ugyanígy arra is van esély, hogy valaki egészségtelenül él, és mégsem lesz daganata. Ez ugyanolyan dolog, minthogy aki száz lottószelvényt vesz, az sem biztos, hogy nyer, miközben lehet, hogy valaki csak egyet vesz, és azzal nyer. Persze annak, aki száz szelvénnyel játszik, mindenképp több esélye van. Minden egyes káros szokás egy új szelvény ezen a negatív lottón.
Vannak bizakodásra okot adó trendek?
Amerikában például, bár valóban kezdi átvenni a vezető halálok szerepét a rák, de közben abszolút értéken harminc százalékkal csökkent már a daganatos betegség miatti halálozások száma. Ebben a harminc százalékban tíz százalékot jelentett az, hogy betiltották a dohányzást a közterületeken, tíz százalékot az, hogy bevezették a vastagbélrák-szűrést általánosan biztosított módon, amire az emberek el is mennek. És tíz százalék a modern gyógyszerek szerepe. Ez az arány jól reprezentálja, mit tudunk tenni azért, hogy a rákkal kapcsolatos halálozás csökkenjen. Felére tudnánk csökkenteni már az egészséges életmóddal, még harminc százalékkal tudnánk csökkenteni a szűréssel, és a maradék húsz százalékot kellene csak gyógyszeresen kezelni. Amiben pedig most már ott tartunk, hogy például a tüdődaganatos betegek felének jelenleg Magyarországon törzskönyvezett, finanszírozott, célzott vagy immunterápiát tudunk adni. Amiről most beszélünk tehát, az már nem a jövő, hanem a dinamikus jelen. Zajlik a forradalom, és én abban bízom, hogy ha ez a fejlődés így folytatódik, akkor két évtizeden belül a daganatos betegek többsége nagyon sikeresen kezelhető lesz.
Kiemelt kép: Marjai János /24.hu
